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Gene MTHFR: cosa significa davvero la variante C677T

Una delle varianti genetiche più testate al mondo, e cosa dicono i grandi studi.

In questo articolo

1. Cosa fa il gene MTHFR
2. Le varianti C677T e A1298C
3. MTHFR e cuore: cosa hanno mostrato i grandi studi
4. Cosa dicono le linee guida sul test MTHFR
5. Ho la variante. E adesso?
6. Perché l'MTHFR è diventato un tema di marketing
7. Domande frequenti
8. Fonti

Cosa fa il gene MTHFR

MTHFR è la sigla di metilentetraidrofolato reduttasi, un enzima che trasforma il folato degli alimenti nella sua forma attiva, il 5-metiltetraidrofolato. Questa forma attiva cede un gruppo metile per convertire l'omocisteina in metionina, un aminoacido essenziale.

Questa via fa parte del cosiddetto ciclo della metilazione, che dipende da folato e vitamina B12 e partecipa alla produzione del DNA e alla regolazione dei geni. Quando mancano folato o B12, o l'enzima lavora più lentamente, l'omocisteina tende a salire nel sangue.

Il legame con la B12 è diretto: le due vitamine lavorano nello stesso passaggio. Per questo un'omocisteina alta può riflettere una carenza di B12 tanto quanto una variazione nell'MTHFR.

Le varianti C677T e A1298C

La variante più studiata del gene è la C677T (rs1801133). Cambia una lettera del DNA e produce un enzima più sensibile al calore, con attività ridotta. È stata descritta nel 1995 in un articolo di Nature Genetics, che ha trovato la variante in circa il 38% dei cromosomi di persone non selezionate e ha mostrato che chi ne aveva due copie presentava un'omocisteina più alta.

Poiché ognuno ha due copie del gene, il risultato di un test si presenta così:

Esiste una seconda variante comune, la A1298C, che compare spesso insieme nei pannelli. I grandi studi citati in questo testo riguardano soprattutto la C677T, la più studiata.

La frequenza cambia tra le popolazioni. In uno studio brasiliano su donne di Salvador, la variante C677T aveva una frequenza di circa il 19%, sia nelle donne con storia di aborti ricorrenti sia nel gruppo di confronto.

MTHFR e cuore: cosa hanno mostrato i grandi studi

La storia dell'MTHFR è un buon esempio di come la scienza si corregge. Negli anni Novanta l'idea sembrava solida: l'omocisteina alta era associata alle malattie vascolari, e la variante C677T aumenta l'omocisteina. Quindi avere la variante avrebbe dovuto aumentare il rischio.

I dati più ampi hanno raccontato un'altra storia. Una meta-analisi pubblicata su PLoS Medicine ha riunito 19 basi di dati non pubblicate, con 48.175 casi di malattia coronarica e 67.961 controlli. Confrontando chi aveva due copie della variante (TT) con chi non ne aveva (CC), la probabilità di malattia coronarica era praticamente uguale: un odds ratio di 1,02. Lo stesso valore è emerso in popolazioni con poco folato e senza integrazione.

Negli studi già pubblicati, invece, l'associazione sembrava più forte, 1,15, e ancora di più negli studi piccoli. Gli autori hanno concluso che questa differenza riflette un bias di pubblicazione, la tendenza a pubblicare di più gli studi con risultati positivi, e che un aumento moderato e per tutta la vita dell'omocisteina ha un effetto scarso o nullo sulla malattia coronarica.

Il ruolo del folato nell'alimentazione

Una seconda analisi, pubblicata su The Lancet, ha riunito 237 insiemi di dati genetici e 13 studi clinici. L'effetto della variante sull'omocisteina dipendeva dal folato disponibile nella popolazione. In Asia, nelle regioni con poco folato, la differenza tra TT e CC era di 3,12 µmol/L. Nelle regioni delle Americhe, dell'Australia e della Nuova Zelanda con alimenti fortificati con acido folico, era di soli 0,13 µmol/L. Gli studi che hanno ridotto l'omocisteina non hanno mostrato benefici sull'ictus nelle popolazioni con buon accesso al folato.

La lettura pratica: l'ambiente, in particolare l'alimentazione, modella l'effetto della variante. Il gene non agisce da solo.

Cosa dicono le linee guida sul test MTHFR

L'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) ha pubblicato nel 2013 una linea guida con un titolo diretto: mancanza di evidenze per il test dei polimorfismi MTHFR. Il documento spiega che il test veniva richiesto spesso nello studio della trombofilia, sulla base dell'ipotesi che un'omocisteina leggermente alta aumentasse il rischio di trombosi venosa, malattia coronarica e aborti ricorrenti. Meta-analisi successive hanno escluso l'associazione tra omocisteina alta e malattia coronarica e tra genotipo MTHFR e trombosi venosa.

La conclusione dell'ACMG: il test MTHFR ha un'utilità clinica minima e non dovrebbe essere richiesto nella valutazione di routine della trombofilia. Nel 2020 il collegio ha pubblicato un addendum alla stessa linea guida.

Nello studio brasiliano su donne con aborti ricorrenti, le varianti MTHFR e i livelli di omocisteina, B12 e folato non erano associati alle perdite. Le indagini in quest'ambito si fanno con l'ostetrico e, quando indicato, con il genetista.

Ho la variante. E adesso?

Se un test ha mostrato che hai la variante C677T, in una o due copie, alcuni punti aiutano a mettere il risultato in prospettiva:

• È molto comune. Una parte ampia della popolazione ne porta almeno una copia.
• Non è una diagnosi. Da sola, la variante non definisce una malattia né un rischio clinico rilevante secondo le linee guida.
• L'esame del sangue dice più del gene. In caso di dubbio, il medico può richiedere omocisteina, folato e vitamina B12, che mostrano come funziona oggi il ciclo.
• Farmaci e integratori sono una decisione medica. Non iniziare né cambiare nulla solo per il tuo genotipo.
• L'alimentazione resta la base. Verdure a foglia verde scuro, legumi e frutta sono fonti naturali di folato, e gli alimenti di origine animale forniscono B12.

Se il risultato ti ha preoccupato, una consulenza genetica aiuta a capire cosa significa per te e per la tua famiglia.

Perché l'MTHFR è diventato un tema di marketing

L'MTHFR compare spesso nei test venduti direttamente al consumatore e nei contenuti di nutrizione online. Parte del fascino viene da una logica semplice e intuitiva: "enzima più lento, quindi devo compensare". Il problema è che la logica intuitiva non ha retto alla prova dei grandi studi.

Questo non vuol dire che la nutrigenetica non abbia valore. Può mostrare tendenze e aiutare a capire perché le persone rispondono in modo diverso alla stessa dieta. La cura sta nel separare ciò che ha evidenze da ciò che è un'estrapolazione.

Leggere la variante è facile; interpretarla è la sfida

Dal punto di vista tecnico, identificare la C677T è semplice: si tratta di una sola lettera del DNA, leggibile con buona precisione da sangue o saliva. La difficoltà sta nel passo successivo, dare un senso clinico al risultato. Un referto che trasforma una variante comune in motivo di preoccupazione, senza considerare folato, B12, omocisteina e storia clinica, consegna più ansia che informazione. Un buon referto genetico dice cosa fa la variante, l'entità dell'effetto misurata nei grandi studi e se cambia qualche scelta.

Una buona domanda per qualsiasi risultato genetico è: cambia qualche decisione? Per l'MTHFR, secondo le linee guida, la risposta di solito è no.

Domande frequenti

Fonti

1. Hickey SE et al. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine, 2013. doi.org/10.1038/gim.2012.165 · Evidenza A
2. Bashford MT et al. Addendum: ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine, 2020. doi.org/10.1038/s41436-020-0843-0 · Evidenza A
3. Clarke R et al. Homocysteine and coronary heart disease: meta-analysis of MTHFR case-control studies, avoiding publication bias. PLoS Medicine, 2012. doi.org/10.1371/journal.pmed.1001177 · Evidenza A
4. Holmes MV et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet, 2011. doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60872-6 · Evidenza A
5. Frosst P et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genetics, 1995. doi.org/10.1038/ng0595-111 · Evidenza C
6. Vilas Boas W et al. Metabolism and gene polymorphisms of the folate pathway in Brazilian women with history of recurrent abortion. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, 2015. doi.org/10.1590/SO100-720320140005223 · Evidenza C